1爹2个“妈”:人工改造后代基因引发人体优化担忧
2019-11-20

如果科学家们发现了一种预防疾病或克服不育的新方法,他们通常会受到称赞。但涉及到基因工程,就会引起许多争议。生殖医学中的基因工程尤其可怕,因为这关乎到改变后代的基因。任何新技术都会引发争议,即便是在比较开放的美国。

图注:线粒体。(图/Shutterstock)

故事是这样的,医生们利用一种相对较新的技术,帮助一对夫妇避免遗传基因突变,如果不干涉,他们的孩子就会患上遗传性线粒体疾病。如果你把中学时的线粒体知识都交还给了老师,不要紧,下面会简单复习一下。

线粒体替代疗法(mitochondrial replacement therapy),简称MRT,因创造出“三亲婴儿”而成为头条新闻。该疗法涉及到替换胚胎中的线粒体基因,因为要修改的胚胎具有遗传线粒体疾病的风险,因此要换成捐献者,即第三父母的健康的线粒体DNA。

对人体内几乎每个细胞来说,线粒体都必不可少,因此,线粒体DNA突变引起的疾病会使人极度虚弱,症状包括癫痫发作、发育迟缓、失明和器官衰竭。

“线粒体替代疗法的目标非常简单,就是为了防止孩子一出生就得坐轮椅或伴随缺氧的状况,这些孩子注定要经历缓慢而痛苦的死亡过程,而孩子的父母必定会痛不欲生,”英国布朗大学专门从事生殖生物学研究的伊莱·阿达西(Eli Adashi)教授说道。“是人都有同理心,这种感情不难理解。”

但是一谈到线粒体替代疗法,就会产生相当大的分歧。这只是另一种形式的体外受精?还是一种早期的基因编辑形式?如果是后者,那么这种编辑方式会不会很快就引起人体优化的风险尝试?

2015年,英国成为第一个,同时也是迄今为止唯一一个正式将线粒体替代疗法合法化的国家,该疗法也将严格遵守预防遗传性疾病的要求。今年二月,英国纽卡斯尔生育中心的医生对两位母亲进行了这种疗法。澳大利亚和新加坡目前正在考虑是否要效仿英国对这一疗法进行许可。

在美国,由于一项拨款预算案中被暗中加入了一个附加条款,因此自2015年以来,该实验的程序研究就被禁止了。科学家们对这项禁令感到困惑,因为大多数科学家都认为该疗法值得研究。

然而,这并未能阻止到一名美国医生。这名医生名叫约翰·张,他在纽约开了一家生育诊所,约翰·张在墨西哥为一对夫妇实施了线粒体替代疗法。此外,乌克兰的一家诊所正在与约翰·张的诊所进行合作,他们将为能支付1.5万美元费用的美国人提供这项服务。

线粒体替代疗法要操纵胚胎,会改变当事人后代的基因,因此招来了很多批评。到目前为止,在过去的两年里,利用线粒体替代疗法孕育出生的婴儿只是极少数,这也就意味着,这种疗法究竟会对这些孩子产生何种长远影响,我们还不得而知。

但是由于线粒体替代疗法并没有远离其他的生育治疗,一些科学家认为,只需更多的研究和适当的监管,这种疗法就会变得司空见惯,或许在未来,对于想让孩子和自己的基因产生联系一对女同性恋夫妇,这种疗法就像试管婴儿一样变得可行。

通过基因疗法和基因编辑技术,我们改变人类后代DNA的可能性越来越大,线粒体替代疗法的案例表明,我们需要直面这些棘手的伦理问题展开对话。

那么问题来了。线粒体替代疗法的工作原理是什么?我们应该感到担心吗?为什么这种疗法在美国被禁?回答上述问题前,我们需要先了解下面的内容。

线粒体DNA的解释

你可能还记得,线粒体被称为细胞的“发电站”。这是因为我们所有的细胞中都有线粒体,而其主要功能就是制造生产为人体内大部分过程供能的高能分子。但线粒体的特别有趣之处在于,它们有自己的DNA。

大约99.9%的人体DNA都存在于细胞核中充当染色体,而剩下的0.1%则位于线粒体当中。

图注:线粒体自身也具有DNA。(图/美国国家人类基因组研究所/维基共享资源)

当卵子被精子受精时,就会产生一个拥有DNA的细胞核,其中一半遗传信息来自母亲,另一半来自父亲。但是精子的线粒体并没有进入卵子,所以婴儿细胞只能得到母亲的线粒体DNA。换句话说,线粒体DNA只会由母亲传给孩子,这种模式被称为“母体遗传”。

图注:线粒体DNA只会由母亲遗传,而细胞核的DNA父母都会遗传。(图/美国加利福尼亚大学)

线粒体DNA的遗传并不像细胞核DNA那样得到了充分的研究,但我们确定的是,如果母亲线粒体DNA中存在某些突变,那么下一代患上严重疾病的风险就会增加。

三人产生一胚胎

那么,线粒体替代疗法是如果运作的呢?需要说明的是,这一疗法并不算是基因编辑,因为医生替代的是细胞核之外的DNA。更明确地说,这属于基因操作的范畴。

人体的一个细胞中的细胞核含有大约3万个基因,而我们的线粒体只有37个基因。线粒体中的这些基因只对涉及制造腺苷三磷酸(简称ATP)的蛋白质指定遗传密码,而腺苷三磷酸这种分子则会为人体中大部分细胞过程提供能量。

像人体内其他DNA一样,我们的线粒体DNA也会发生变异,导致产生错误的蛋白质。这些有缺陷的蛋白质会引起像Leigh综合征(也称亚急性坏死性脑脊髓病)和肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(简称MERRF)的神经系统疾病,前者是由脑组织受损引起的,而后者是由肌肉和神经细胞异常造成的。

上面提到的疾病非常罕见。据估计,每5000人中就有1人患有线粒体疾病,这是由细胞核和线粒体DNA突变导致的,而细胞核DNA突变的影响更大。根据2012年的数据,纽卡斯尔大学的研究人员估计,由于线粒体DNA突变,美国每年约有778名新生儿存在患上遗传疾病的风险。

如果有哪位母亲不想将自己的线粒体DNA传递给后代,那么线粒体替代疗法就是一个可行的解决方案,医生只需使用其他女性捐献者的线粒体即可。因此,尽管说法听起来比较唬人,比如“三亲婴儿”什么的,但最终的结果就是,胚胎只含有捐献者的一丁点DNA。由线粒体替代疗法出生的下一代其99.9%的DNA都来自于他们的精卵父母。

转移线粒体由好几种方法,但最常见的就是两种,分别是原核转移与纺锤体转移。这里的介绍稍微复杂些。

在原核转移中,母亲的卵子和捐献者的卵子都会通过试管受精。将供卵,也就是捐献者的卵子中的受精的细胞核(也称原核)破坏掉,然后再把母亲卵子中的原核装回去,因为后者兼有父母的DNA。

在纺锤体转移当中,来自母亲的核DNA(也称纺锤体)被移植到捐献者的卵子内以替代捐献者的DNA。然后,医生再利用卵胞浆内单精子注射技术将父亲的精子注入到新卵细胞内。卵胞浆内单精子注射技术和体外受精有些类似,但也有区别,前者是将精子直接注射带一个卵细胞中,而后者是让精子在培养皿中自己进入卵细胞。

原核转移相对简单便宜,因为相比纺锤体,原核更大、更易于成像与操控。但这也引发了一些道德问题和宗教界的质疑,因为这个过程会涉及到破坏已受精的细胞核,有些人会认为这和堕胎有些类似。

纽卡斯尔生殖中心的科学家使用原核转移法,而约翰·张的诊所使用的是纺锤体转移法。

英国医院对线粒体替代疗法一直保持沉默,医院新闻处也向媒体表示他们现在还不能接受采访。但英国卫报报道称,英国医院已对两名女性做了这种手术。

为什么美国禁止线粒体替代疗法

如今,在美国进行线粒体替代疗法是违法的,而英国却在这一疗法上走在了最前列。但线粒体替代疗法背后的大部分研究,以及第一个使用这种技术出生的婴儿,都是美国科学家和医生的研究成果。

2009年,俄勒冈国家灵长类动物研究中心的研究人员成功地在恒河猴身上进行了线粒体替代疗法。正是这类研究以及后续研究得出了结论,即线粒体替代疗法有潜力应用在人类身上。

考虑到这些数据与研究,美国食品与药物管理局的细胞、组织和基因疗法咨询委员会在2014年举行了一次会议,会议最终得出结论,在使其合法化之前,还需进行更多的研究。

然后在2015年,美国食品与药物管理局要求美国国家科学院的一个委员会评述这一程序,该委员会随后发表了一份报告。报告称,在监督下,线粒体替代疗法可以合法化。

当美国国会通过2016年综合拨款法案时,进展陷入停滞。此外,法案中一则附加条款称禁止生殖细胞系修改。这一条款也就意味着,对卵子、精子和早期胚胎的所有基因工程将被禁止,而会遗传给不止一代的基因修改自然也不被允许。

随着人们对基因编辑技术的日益关注,或许有一天,科技就能制造出“人工培育的良种婴儿”,考虑到这一点,该附加条款可能会成为法律正文。

但此处也有很大的不同。相比于像CRISPR这样的基因编辑技术,线粒体替代疗法对胚胎基因的控制要少得多,因为线粒体只拥有人体0.1%的DNA。然而,由于线粒体替代疗法涉及到改变卵子中的DNA,因此,按照上面的附加条款来看,这也是非法的。目前还不清楚是哪些国会议员提出了这项附加条款,但该条款每次都有更新,而且在2018年的法案中依然存在。

在2016年法案通过之前,约翰霍普金斯大学伯曼生物伦理研究所主管杰弗里·卡恩(Jeffrey Kahn)还是美国国家科学院专门评估线粒体替代疗法委员会的主席。卡恩负责为线粒体替代疗法的合法化进行辩护。“我们向食品与药物管理局提交了报告,结果就在同一星期,预算法案就通过了,”卡恩说道。“法律总顾问说我们提的建议违反了禁令。”

就目前而言,美国国内的女性如果有线粒体基因突变,那么她们在国内也没法儿进行这类手术。为了避开这些限制,约翰·张把一对夫妇带到了墨西哥西部城市瓜达拉哈拉并在2016年为他们实施了线粒体替代疗法。随后,约翰·张收到了美国食品与药物管理局的一封来信,信中通知他违反了法律。

因此,尽管线粒体替代疗法在英国变得很受欢迎,但在美国的应用却依然悬而未决。

“线粒体替代疗法在技术上被解释为生殖细胞系修改,因此该疗法也就被纳入了上面的附加条款,”英国布朗大学的阿达西说道。“条款将这种疗法与基因编辑牵连到一起,我认为这种联系令人感到遗憾。”

“这实际上是美国人的想法,”阿达西继续道。“更加令人遗憾的是这种想法在其他地方也产生了影响。”

重大的伦理问题

生殖细胞系修改,或者说是改变卵子、精子或早期胚胎中的DNA,都具有争议,因为从理论上讲,这些行为会涉及到修改人类的后代。特别是在法规很少,或者根本不存在法规的地方,比如说在乌克兰,如果科学家被允许改变生殖细胞系,那么情况就会变得很危险。

CRISPR是一种强大的基因编辑方法,在2017年曾被用于修改胚胎。作为回应,科学家们在《细胞》(Cell)上发表了一份声明,本质上讲,虽然不应该禁止基因改造的研究,但应该有适当的监督。这些讨论很重要,因为我们应该意识到科学的力量。

“很明显,有伦理方面的考虑,”阿达西说道。“人们可能总是会联想到二战中所谓的优生学。”二战中所谓的优生学很不光彩,具有明显的反人类属性。

优生学这种观点认为,人类可以用选择性地培育来创造一个完美的物种。二战中,纳粹运动提出的“雅利安人”计划可谓声名狼藉,他们打着这个旗号来消灭那些他们不喜欢的人。在美国,优生学也有一段相当黑暗的历史。

但是线粒体替代疗法算是优生学上的一个飞跃,因为线粒体只有37个基因,这些基因主要通向与新陈代谢有关的蛋白质。

“一个人必须对所有的可能性都持开放态度,但这对很多人来说很难,”阿达西说道。“并不是说你就不应该去考虑负面影响,而是说我们应该对比一下正面与负面影响。”

大多数科学家都认为,基因改造有意义,因为可以防止某些遗传性疾病传给下一代。正如卡恩所说,他们不相信生殖细胞系“天生不可侵犯”。

“如果可以解决安全性、不确定性和精确性问题,那么生殖细胞系修改就可以被接受,甚至可以受到推崇,”阿达西继续道。“特别是针对非常容易遗传的Huntington病(又称慢性进行性舞蹈病)。”

2014年,美国遗传学与社会中心执行主任马尔西·达诺夫斯基(Marcy Darnovsky)在纽约时报上写了一篇专栏文章,该文章解释了为什么线粒体替代疗法不应该合法化。达诺夫斯基指出,不仅仅是出于科学方面的考虑,更令人担心的还有伦理问题。体外受精或者收养都是更安全的替代选择,为什么女性还要采用这种试验性的疗法?

“某事做起来很简单,但并不意味着我们就应该去做这件事,”达诺夫斯基写道。

美国禁止了这种疗法,而英国立法者在解决线粒体替代疗法背后的伦理问题上采取了不同的方式。英国卫生署旗下专门管理生育治疗和研究的人类受精和胚胎学管理局成立了一个委员会来回顾并评述支持线粒体替代疗法合法化的科学证据。英国人还在议会讨论中加入了公共舆论和辩论环节。2015年,人类受精和胚胎学管理局允许“在医疗中谨慎使用捐献的线粒体”。

在英国,病人想要采用线粒体替代疗法,必须获得人类受精和胚胎学管理局的许可。该疗法使用有着严格的指导方针,只有同时满足两个条件才能使用该疗法,一是卵细胞中存在“由线粒体DNA引起的线粒体异常”的风险,二是下一代“出生即患有或后期发展为严重线粒体疾病”的风险显著。

图注:科学家认为,与人工授精相比,线粒体替代疗法在伦理上并不复杂。(图/Shutterstock)

阿达西认为英国批准线粒体替代疗法的方法是如何裁定棘手伦理问题的黄金标准。

“英国一直以来都更加务实、更加世俗化,对众人倾向投入大量价值判断的东西不那么在意,”阿达西说道。“西方国家对人工流产应不应该合法化、胎儿权利应不应该受到保护等问题争论得很激烈,而英国是争论声最少的西方国家。”

达诺夫斯基和美国食品与药物管理局认为线粒体替代疗法和CRISPR编辑胚胎有相似性。但是支持线粒体替代疗法的科学家和英国人类受精和胚胎学管理局认为这更像是不会改变核DNA的体外受精。事实证明,定义上的差异是该疗法能否被接受的关键。

线粒体替代疗法在美国的未来

阿达西称线粒体DNA有点像美国早期的西部蛮荒地区,因为我们对其遗传研究还不够,对于线粒体DNA,我们还有很多不懂的地方。

比如说,我们还不确定为什么线粒体中DNA的比率比其他细胞中DNA比率少这么多。我们也不清楚线粒体疾病是如何由母亲传递给孩子的。就第二点而言,目前研究发现这一过程似乎是随机的。

更重要的是,因为线粒体疾病的遗传可能和替代疗法的效果有关,那么,捐赠的线粒体DNA与和核DNA不是同一来源,这对孩子来说又意味着什么?由于线粒体替代疗法只是在过去几年中才出现,所以我们还不知道这一疗法的长期效应。

但是为了深入这项研究,附加条款就需要做出改变,因为该条款目前管的太宽,甚至科学家向食品与药物管理局申请线粒体替代疗法的人类研究都被禁止。

“如果某项研究不会应用到人身上,那么科学家也就不会对这种研究投入太大的精力,”卡恩说道。“但我们有兴趣继续这项研究,现在我们需要的就是改变这项附加条款。”

今年早些时候,阿达西发表在《妇产科学》(Obstetrics and Gynecology)期刊上的一篇合著文章解释了自己的信念,即应该撤销对线粒体替代疗法的禁令。

大多数科学家并不是不想让线粒体替代疗法的研究受到监管,他们只是希望放宽监管,这样就能开展更多更深入的研究。这样一来,真正需要此疗法的人才会接受到更安全、更成熟的手术。

“想要实现科学突破,人类总得需要时间来克服些阻力,”阿达西说道。“这些阻力就包括对修改自然法则、改变自然秩序的恐惧,这些担忧与恐惧仿佛植根于人的大脑。想要说服众人,通常来说大约需要一代人的时间。”